說說與新型冠狀病毒肺炎治療有關的那些藥

本文首次發表於「中國北京市知識產權維權援助中心」，經作者韩威威授權由LexisNexis發佈。

近日來，新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎疫情引起海內外越來越多的關注。在與新型冠狀病毒感染肺炎的戰鬥中，匯集了「守」（如佩戴口罩、勤洗手、物理隔離等）與「攻」（如發掘可能有療效的藥品）的智慧和力量。面對險峻的疫情，一些媒體將能夠抵禦新型冠狀病毒的藥物稱為「解藥」、「特效藥」、「神藥」等。此外，民間也流傳了很多「偏方」、「祕笈」，如透過補充維生素、吸煙、喝茶、喝酒、吃檳榔、口服抗生素等來對抗新型冠狀病毒。　　

那麼官方的資訊是如何的呢？在2020年2月3日召開的新聞發佈會上，中國國家衛生健康委新聞發言人、宣傳司宋樹立司長指出：「對於目前的疫情，救治工作引起了大家廣泛的關注，也有很多新的探索。目前，一個是克力芝(Kaletra/Aluvia)和中藥治療，一些臨床試驗正在收集臨床資訊數據；最近還有一個藥物叫瑞德西韋(Remdesivir)，多家醫療機構正在就這個藥物組織展開臨床試驗，以及研究藥物的安全性和有效性。」^{[1 ]}在2月4日召開的新聞發佈會上，中國科技部生物中心孫燕榮副主任進一步提到了法匹拉韋Avigan(Favipiravir)和磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)。

本文將從知識產權和藥品管理等角度，來探討上述新聞發佈會上提及的與新型冠狀病毒有關的那些藥。

一、新型冠狀病毒戰場上的「新銳」—瑞德西韋(開發代號：GS-5734)

最近，瑞德西韋吸引了大量的關注。2020年1月31日，《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一篇文章^[2]引起廣泛關注。該文提到透過靜脈注射瑞德西韋，對新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染具有一定療效。這篇文章同時也指出：「需要隨機對照試驗來確定瑞德西韋以及其他任何用於治療感染2019-nCoV病患的試驗劑其安全性和有效性」。

同日，Gilead Sciences（吉利德科學公司）網站上發佈聲明：「吉利德正在與全球衛生機構一起，透過適當地應用我們所研究的化合物瑞德西韋，來應對新型冠狀病毒（2019-nCoV）爆發」。同時，聲明也審慎披露了瑞德西韋當前在全球的藥品審批及許可情況。^[3]

 2020年2月2日，中日友好醫院官網發佈快訊^[4]：「中日友好醫院在武漢疫區領頭展開瑞德西韋(Remdesivir)治療2019-nCoV新型冠狀病毒臨床研究，為抗擊疫情帶來曙光」。也曾有媒體報導^[5]，在2月2日，「中國國家藥品監督管理局藥品審評中心網站顯示，該藥物已經提交進口申請並於今日獲得CDE受理」；不過，現在CDE網站上已無法獲取上述訊息。

那麼瑞德西韋的結構如何呢？其是否得到專利保護呢？

瑞德西韋結構如下：

對於瑞德西韋最早的專利公開，可見於WO2012/012776A1（優先權日2010年7月22日，申請日2011年7月22日），同族專利在多個國家和地區得到授權。在中國，其所對應的同族專利包括CN103052631B。該專利的權利項18-22涉及化合物，其中權利項22所保護的具體化合物即為瑞德西韋（說明書中的化合物9）。在該專利中，主要涉及用於治療副黏病毒科的病毒感染之方法和化合物。而新型冠狀病毒(2019-nCoV)屬於冠狀病毒科，不屬於副黏病毒科。單純從公開的專利訊息來看，將瑞德西韋用於治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)似乎是「跨界」。其實並非如此，早在2017年，就有報導[6]將瑞德西韋用於治療冠狀病毒感染。這篇文章還頗有前瞻性地提出，GS-5734可能在未來發生的CoV中發揮效用。2018年，European Pharmaceutical Review也報導了瑞德西韋抑制廣泛的新發冠狀病毒（“GS-5734 inhibits a range of emerging coronaviruses”）。

對於有潛在臨床療效並在美國唯一的受試者中證實有療效的瑞德西韋，成為了新型冠狀病毒戰場上的「新銳」，大有「十年磨一劍」之勢。

二、抗病毒戰場上的「老將」
　　久經沙場的「老將」包括洛匹那韋（Lopinavir）、利托那韋（Ritonavir）、法匹拉韋（Favipiravir）等。從這些藥物的“韋”字名號（“vir”）也可以看出，它們都屬於抗病毒藥物。
　　1、克力芝
　　克力芝（商品名Kaletra）為洛匹那韋／利托那韋複方製劑，為抗HIV病毒的經典藥物。早在上世紀九十年代，艾伯偉公司即圍繞洛匹那韋（Lopinavir）、利托那韋（Ritonavir）進行了廣泛的專利佈局，包括化合物、組合物、製劑、用途等。克力芝早在本世紀初即上市。
　　克力芝的兩種核心活性成分結構如下：

　　克力芝是一款傳統的抗病毒藥物，對於其是否能夠有效治療新型冠狀肺炎以及其與瑞德西韋孰優孰劣，尚有待確認。在2020年1月10日，有文章[7]對(1)瑞德西韋以及(2)洛匹那韋、利托那韋、干擾素β組合對中東呼吸綜合症冠狀病毒MERS-CoV的療效進行了比較，表明瑞德西韋在某些方面具有一定優勢。然而，對於新型冠狀病毒感染，哪一種藥物能起到更佳的作用，尚有待進一步證實。
　　2、法匹拉韋
　　法匹拉韋是一種RNA聚合酶抑製劑，最早由富山化學工業株式會社（簡稱「富山化學」）研發。早在上世紀九十年代，富山化學即圍繞法匹拉韋進行了專利佈局。中國專利（授權公告號CN1154493C）即涉及此類抗病毒藥，尤其用於流感病毒感染的預防和治療。在後續若干年裡，圍繞法匹拉韋也進行了周密的專利佈局。
　　法匹拉韋的化學結構如下：

三、瘧疾疾戰役的英豪—磷酸氯喹

孫燕榮副主任在2月4日的新聞發布會上提到：「磷酸氯喹是已上市的一種抗瘧藥，在體外研究中已經展示出了非常好的抗新型冠狀病毒的活性。現在我們也正在加緊、接續推動動物實驗和臨床試驗。在臨床試驗中已經初步顯示出來了磷酸氯喹對這次新型冠狀病毒肺炎是具有一定療效。」

賽諾菲研發的磷酸氯喹於1949年首次獲美國食品藥物管理局批准上市，用於治療瘧疾。從治療由瘧原蟲感染引起的瘧疾，到對抗新型冠狀病毒，磷酸氯喹實現了精彩「跨界」。

四、中藥—民族的精粹

相對於西藥而言，中藥用於抗病毒的歷史更加悠久，中醫藥凝聚著中華民族的博大智慧。在中醫藥領域，有大量的專利申請和專利涉及抗病毒方面的活性與功效。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中提到了各臨床觀察期和治療期可參考的處方。如，醫學觀察期推薦中成藥金花清感顆粒、蓮花清瘟膠囊、疏風解毒膠囊、防風通聖丸；在臨床治療期的初期、中期、重症期和恢復期也有不同的參考處方。此外，在武漢也已經成立了中西藥結合防治新型冠狀病毒的臨床基地。

正如宋司長指出，對於上述潛在的藥物，尚處於臨床前或臨床試驗階段。期待這些藥在不久的將來能夠成為「解藥」。如果這些藥品經臨床試驗有效，那麼其上市是指日可待的嗎？從已有的政策來看，國家已經為防治重大傳染病的藥物提供了很好的審查途徑。

根據2019年12月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》第九十六條，「國家鼓勵短缺藥品的研製和生產，對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥予以優先審查核准。」此外，2009年頒布的《新藥註冊特殊審批管理規定》第二條也提到國家食品藥品監督管理局對「治療尚無有效治療手段的疾病之新藥」註冊申請實行特殊審查核准。根據《藥品註冊管理辦法》（修訂草案徵求意見稿）第七十二條，藥品上市註冊申請時，對於「臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥」等，可申請進入優先審查核准程序。

疫情終將過去，美好的春天正在向我們走來。對於文首提到的「偏方」、「秘籍」，世界衛生組織也明確指出[8]，這些行為不僅對保護自己無效，還可能產生有害的後果。此外，根據世界衛生組織的說法，目前尚沒有針對新型冠狀病毒的「靈丹妙藥」。在相關藥品的臨床試驗結果陸續披露後，我們有可能進一步看到曙光和希望。

參考資料：
[1]http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqfkdt/202002/8b242e8e084c4073bb0730767452010d.shtml
[2]Michelle L. Holshue et al.. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England Journal of Medicine. January 31, 2020. Available online at https://www.nejm.org/doi/full /10.1056/ NEJMoa2001191?query=featured_coronavirus.
[3]https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus
[4]https://www.zryhyy.com.cn/Html/News/Articles/313660.html
[5]http://m.sohu.com/a/370431169_230230
[6]Timothy P. Sheahan et al.. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine 28 Jun 2017: Vol. 9, Issue 396, eaal3653
[7]Timothy P. Sheahan et al.. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020; 11: 222.
[8]https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-coronaviruses
(本文僅代表作者個人觀點)